研究背景和目的：移植腎組織中腎小管周圍毛細血管（peritubular capillaries,PTC） C4d的彌漫沉積是抗體介導排斥反應（antibody mediated rejection,AMR）及移植腎預后不良的指標之一；但PTC C4d局灶沉積對移植腎預后的影響仍有爭議；除PTC以外移植腎其他部位,如腎小球毛細血管攀（glomerular capillaries,GC）C4d的沉積在腎移植中的意義仍有待明確：而目前對移植腎不同部位C4d沉積的總和進行評價的研究較少,故移植腎C4d沉積總體的意義仍需進一步的研究和探討。本研究旨在探討移植腎活檢組織中不同程度PTC C4d （PTC C4d Banff不同評分）、PTC C4d沉積≥10%、GC-C4d陽性以及C4d總體（PTC C4d+GC-C4d）對移植腎預后的影響。方法回顧性分析我院2000年10月至2009年10月46例移植腎活檢病例的臨床特征及病理類型,免疫組化法檢測石蠟包埋移植腎活檢組織中C4d的表達。根據(jù)C4d染色部位和程度作如下評分和分組：1.按照Banff評分標準對每例患者PTC C4d染色情況評分,并分為A（0分）、B（1分）、C（2分）、D（3分）四組；2Banff評分≥2分（即PTC C4d≥10%）為PTC C4d陽性組,0和1分為陰性組；3.GC-C4d陽性評為1分,分為GC-C4d陽性組和陰性組;4.按照移植腎組織C4d總評分（T-C4d,GC-C4d與PTC C4d Banff分值之和）將患者分為3組,組Ⅰ（0分）、組Ⅱ（1分）、組Ⅲ（2-4分）。以eGFR<15ml/min/1.73m2作為結(jié)局,應用Kaplan-Meier生存分析分別比較以下不同分組方法各組間移植腎存活的時間差異：①PTC C4d不同Banff分組之間、②PTC C4d陽性與陰性組之間、③GC-C4d陽性與陰性組之間及④T-C4d組Ⅰ、組Ⅱ、組Ⅲ之間。

結(jié)果1.入選患者46例,腎移植平均年齡37.5±9.75歲,移植術(shù)至移植腎活檢中位時間593[33,1430]天。基礎(chǔ)免疫抑制劑方案為糖皮質(zhì)激素（44例）+環(huán)孢素A（37例）/他克莫司（13例）+驍塞（39例）/硫唑嘌呤（9例）。移植腎活檢時Scr為233.8[151.57,443.0] umol/L。病理診斷：30例急性排異、21例慢性移植物腎病、移植物腎小球病4例。PTC C4d Banff評分0分24（52.2%）例,1分10（21.7%）例,2分和3分各6（13%）例。GC-C4d陽性14（30.4%）例。2.PTC C4dBanff評分各組移植腎平均存活時間為：組A,2315（95%CI：1693-2937）天；組B,1042（95%CI：623-1461）天；組C,481（95%CI：144-817）天；組D,672（95%CI：0-1441）天；A、D兩組間移植腎存活時間差異顯著（P=0.043）。以上各組間患者的年齡、性別、腎移植至活檢時間、急性排異事件合并率、基礎(chǔ)免疫抑制劑的使用、移植腎活檢術(shù)前后血肌酐等各項指標無顯著差異。3.12/46例PTC C4d陽性（沉積≥10%）,陽性患者移植腎估計平均存活時間（658[95%CI：171-1145]天）顯著短于陰組（2075[95%CI：1532-2618]天,P=0.024）；其24小時尿蛋白定量顯著高于陰性組（2.3[0.85,9.53]vs0.7[0.38,0.81]g/d,P=0.027）；患者的基礎(chǔ)、腎活檢時及活檢術(shù)后4周血肌酐水平兩組間無顯著差異。4.GC-C4d沉積與PTC C4dBanff評分正相關(guān)（Cramer’sV=0.469,P=0.018）；GC-C4d陽性組診CAN的頻率顯著多于陰性組（10/14vs11/32,P=0.020）,活檢術(shù)后4周陽性患者的Scr顯著高于陰性組患者（203.3[161.00,565.76]vs159.1[125.50,240.01]umol/L, P=0.034）;兩組患者移植腎中位存活時間分別為379天（GC-C4d陽性）和1980天（GC-C4d陰性）,組間無顯著差異（P=0.056）。患者的年齡、性別、腎活檢原因、基礎(chǔ)及活檢術(shù)時Scr在兩組間均無顯著差異。5.T-C4d評分各組之間,組Ⅲ（T-C4d≥2）患者移植腎平均存活時間為555（95%CI：140-969）天,分別較組Ⅱ（T-C4d=1分,1184天,95%CI：805-1563,P=0.020）和組I（T-C4d=0分,2288天,95%C1：1754-3023,P=0.043）明顯更短。各組間患者的年齡、性別,基礎(chǔ)、活檢術(shù)時以及活檢術(shù)后4周Scr等指標均無顯著差異。結(jié)論免疫組化檢測移植腎石蠟組織中PTC C4dBanff評分彌漫陽性、PTC C4d沉積≥10%（彌漫+局灶沉積）以及T-C4d>2分均是移植腎預后不良的危險因素之一。研究背景和目的原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren’s syndrome,pSS）是以外分泌腺受累為突出表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病;小管間質(zhì)性腎炎（tubular interstitial nephritis,TIN）和腎小球腎炎（glomerulonephritis,GN）是pSS腎損害的兩種主要病變類型。pSS及其腎損害的免疫學特征和發(fā)病機制已得到一定了解,但很多方面仍不明確：補體可能參與pSS的發(fā)病,但其確切的作用仍有諸多爭議。C4d是經(jīng)典途徑和凝集素途徑補體成分C4的裂解片段,是上述途徑補體激活的標志；由于旁路途徑無C4d產(chǎn)生,故C4d可用于經(jīng)典/凝集素途徑與旁路途徑的區(qū)分。研究顯示,腎小管周圍毛細血管（peritubular capillary,PTC）C4d的彌漫沉積是移植腎抗體介導排異反應的標志之一,也是移植腎預后不良的危險因素之一；IgA腎病腎小球系膜區(qū)C4d的沉積提示凝集素途徑補體的激活,并與預后密切相關(guān)；在狼瘡性腎炎、膜性腎病、新月體腎炎、子病病等疾病中,亦有相應腎組織中C4d沉積的報道,提示局部補體的激活可能參與這類疾病的致病機制；目前尚無pSS腎損害患者腎組織C4d沉積的報道。本研究旨在通過對pSS腎損害患者的臨床和病理分析,探討下述兩方面的問題：①腎小管間質(zhì)病變（TN）和腎小球病變（GN）的臨床和病理特征,明確導致TIN和GN的原發(fā)病一原發(fā)性干燥綜合征的臨床及血清免疫學特征是否一致,并為進一步研究pSS腎損害的發(fā)病機制提供臨床和病理依據(jù)；②通過檢測石蠟包埋腎活檢組織C4d的表達,探討pSS腎損害組織中C4d沉積的意義,尋找能夠反映病情活動和疾病預后的潛在標志物。方法：回顧性分析1996年12月至2009年5月北京協(xié)和醫(yī)院住院行腎活檢術(shù)、符合2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標準的pSS腎損害患者的臨床和病理資料,研究分兩部分進行：1.根據(jù)腎臟病理將患者分為TIN組（簡稱T組,僅腎小管間質(zhì)受累）和GN組（簡稱G組,腎小球病變,伴或不伴腎小管間質(zhì)受累）,比較兩組間pSS及腎臟病變的臨床癥狀、實驗室檢查和腎組織病理改變。2.免疫組化法檢測腎活檢石蠟組織C4d的表達,根據(jù)C4d的沉積部位（腎小球、腎小管間質(zhì)）分別探討：①腎小球C4d陽性組與陰性組之間、②腎小管間質(zhì)C4d陽性組與陰性組之間,患者的臨床特征、實驗室檢查及腎臟病理特征的差異。以Kaplan-Meier分析對患者出現(xiàn)1/Scr降低0.25的時間進行組間比較。結(jié)果：1.原發(fā)性干燥綜合征腎損害的臨床和病理特點及在TIN和GN之間的異同41例患者行腎活檢平均年齡43±15歲,干燥綜合征和腎損害中位病程分別為5[2,12]年和1[0.33,4]年。經(jīng)腎臟病理確診TIN21例,GN20（48.8%）例,其中,7例系膜增生性腎小球腎炎、8例膜性腎病、3例微小病變以及硬化性腎炎和增生硬化性腎炎各1例,急性間質(zhì)性腎炎2例。9/40例腎小球、4/40例腎間質(zhì)小管免疫熒光可見IgG、IgA、C3或C1q等沉積,C4均陰性。GN患者腎活檢年齡顯著大于TIN患者（49.5±14.05vs36.7±12.51歲,P=0.003）,干燥病程時間較TIN組長（10.5[2.0,17.75]vs3[1.75,7.50]年,P=0.018）；TIN患者出現(xiàn)腎損害時更年輕（32.1±12.68vs46.5±14.57歲,P=0.002）,出現(xiàn)腎損害的病程更久（3[1,5.5]vs0.58[0.05,1.75]年,P=0.009）。分別有92.7%和73.2%的患者有口、眼干癥狀,腎臟以外的其他腺體外癥狀有：24例乏力、20例血液系統(tǒng)受累、呼吸系統(tǒng)受累和皮疹各18例、17例甲狀腺受累、關(guān)節(jié)腫痛和消化道癥狀各16例、淋巴系統(tǒng)增生14例、肌痛/肌無力12例、11例有發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)受累6例、5例伴雷諾現(xiàn)象、自身免疫性胰腺炎1例。乏力（T組17/21例vs G7/20例,P=0.003）、肌痛/肌無力（T組11/21例vs G組1/20例,P=0.001）癥狀的組間差異顯著。ANA陽性92.7%,抗-SSA陽性87.8%,抗-SSB陽性13例；可伴其他自身抗體陽性：抗RNP抗體4例,ACL及AMA各2例,ANCA和LA各1例。RF陽性率81.5%,11/37（29.7%）例高Y球蛋白血癥,各項血Ig升高分別為：IgG26/40（65.0%）例、IgA15/40（37.5%）例、IgM4（10.0%）例。血補體成分降低：CH503/40例,C36/39例、C46/36例。CRP升高3例,血冷球蛋白陽性1例。TIN組較GN組更多患者血IgG升高（17/20vs9/20例,P=0.008）,外周血血小板水平更高（240.9±71.43vs165.8±90.58x109/L,P=0.005）。臨床表現(xiàn)為RTA的患者占53.7%,Ⅰ型18例,Ⅱ型4例。Fanconi綜合征3例,夜尿增多20（48.8%）例,多尿5例,其中2例為腎性尿崩癥。15/41例臨床以GN為主要表現(xiàn),其中8例腎病綜合征。慢性腎功能不全10例,2例急性腎功能衰竭。TIN組較GN組更多患者診RTA（20/21例vs2/20例,P<0.001）和尿路結(jié)石（10/21例vs2/20例,P=0.008）；GN組患者鏡下血尿（13/20例vs T組5/21例,P=0.008）較TIN組更為多見。腎活檢時Scr兩組間無顯著差異（T組106[78.66,149.40]vs G組92[71.16,116.25]umol/L,P>0.05）。G組較T組患者的24小時尿蛋白定量更大（G組1.85[0.55,6.08]vs T組0.69[0.41,1.27]g/d,P=0.025）,血鉀（G組3.79±0.53vs T組3.39±0.50mmol/L,P=0.017）、血尿酸（G組310.45±116.597vs T組232.49±117.025mmol/L, P=0.047）、血PH值（G組7.41±-0.06vs T組7.34±0.06,P=0.002）及血HC03"（G組25.22-3.818vsT組19.84±3.708mmol/L,P<0.002）水平更高；T組患者則有更高水平的血白蛋白（T組41[38,43.8]vs G組30[20,36.8]g/L,P<0.001）和血鈣（T組2.22[2.173,2.305]vs G組2.05[1.925,2.210]mmol/L,P=0.004）。TIN患者1/Scr降低0.25的時間較GN患者無顯著差異（T組2360±417.7vsG組1751±309.9天,P=0.231）。2.C4d在pSS腎損害活檢腎組織中的沉積及臨床意義腎組織局部C4d的沉積與免疫復合物的沉積相關(guān)：腎小球C4d（G-C4d）陽性與腎小球的免疫熒光陽性（φ=0.431,P=0.006）、尤其IgG陽性（Cramer’sV=0.629,P<0.001）顯著正相關(guān)；間質(zhì)C4d（I-C4d）陽性與腎間質(zhì)免疫熒光陽性亦顯著正相關(guān)（φ=0.385,P=0.015）；G-C4d與I-C4d之間也正相關(guān)（φ=0.384,P=0.013）。G-C4d陽性患者中9/12例診GN,顯著多于G-C4d陰性組（P=0.031）,更多患者合并高血壓（5/12例vsG-C4d陰性組2/12例,P=0.004）,其血γ球蛋白水平則低于陰性組（24.80±6.28vsG-C4d陰性組29.60±7.73%,P=0.046）。I-C4d陽性患者10/41例,較I-C4d陰性者,陽性組腎損害的病程更久（3.5[1.0,11.5]vs陰性組1.0[0.1,3.0]年,P=0.034）,貧血發(fā)生率更高（60%vs陰性組22.6%,P=0.049）、更多患者伴淋巴系統(tǒng)增生（80%vs陰性組19.4%,P=0.001）以及CRP升高（3/8例vs陰性組0/26例,P=0.009）。其他患者的臨床表現(xiàn)、血清免疫學指標（ANA、抗SSA/SSB、ESR、血Ig異常、低補體血癥等）無論是G-C4d還是I-C4d陽性與陰性組之間均無顯著差異。G-C4d陽性患者出現(xiàn)1/Scr降低0.25的中位時間顯著短于陰性組（依次為：1381vs2451天,P=0.002）。結(jié)論：1.pSS腎損害以TIN為主,GN并不少見,本組資料GN的病理類型以膜性腎病多見,余為IgA腎病、非IgA系膜增生性腎小球腎炎、微小病變腎病、增生硬化性腎炎和硬化性腎炎。2.表現(xiàn)為TIN的pSS患者腎損害癥狀出現(xiàn)早于表現(xiàn)為GN的患者,可于干燥病程早期出現(xiàn)。3.表現(xiàn)為TIN與GN的pSS患者之間SS的臨床癥狀、其他腺體外表現(xiàn)及血清自身抗體譜均無顯著異質(zhì)性。4.TIN與GN是pSS病程不同時期腎損害的不同表現(xiàn)。5.pSS腎損害患者腎小球C4d的沉積與光鏡下相應腎小球病變相一致,補體的激活可能參與并介導pSS腎小球病變。6.pSS腎損害患者腎間質(zhì)C4d的沉積可能與炎癥反應存在一定聯(lián)系。ZpSS腎損害患者腎小球C4d的沉積可能為腎功能進展不良的指標之一。